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Ingenolmebutat und die Gartenwolfsmilch
Ein Naturstoff gegen hellen Hautkrebs

Hautkrebs ist die häufigste Krebserkrankung in Deutschland und die Zahl der betroffenen Patienten ist stetig steigend. Die Varianten des schwarzen und des hellen Hautkrebses zusammen machen bereits ein Viertel aller Tumore in Deutschland aus.


Euphorbia plebus

Euphorbia plebus – das als Unkraut verkannte Gewächs gilt bei vielen Naturvölkern als Heilmittel bei Dermatosen und hellem Hautkrebs


Laut des Zentrums für Krebsregisterdaten, der Gesellschaft des epidemiologischen Krebsregisters in Deutschland (GEKID) und des Krebsregisters Schleswig-Holstein werden jedes Jahr mehr als 223.500 Neuerkrankungen beschrieben, wobei 85% aller Fälle eine Form der nicht-melanozytären, epithelialen Hauttumoren (sog. „heller Hautkrebs“) darstellt.


chronische Lichtschäden in Form von aktinischen Keratosen
Das „Sonnenkonto“ ist voll – chronische Lichtschäden in Form von aktinischen Keratosen

Ein Grund dafür ist zum einen das durchschnittliche höhere Lebensalter der Bevölkerung. Ein weiterer Grund sind die Folgeschäden des intensiven Sonnenbadens der letzten Jahrzehnte, die nun mit einer Latenz von 10 – 20 Jahren in Erscheinung treten. Damals galt ein ganzjähriger tiefbrauner Teint als Schönheitsideal und Statussymbol. Hautärzte und Medien versuchen über die Notwendigkeit einer regelmäßigen Sonnenexposition aber vor allem auch über die möglichen Risiken, die damit verbunden sind, aufzuklären. Dennoch wird auch heute noch dieses Risiko unterschätzt. Die eigentlich positiven Auswirkungen der Sonne, wie beispielsweise die Vitamin D-Synthese, können schnell negative Folgen haben und ohne einen adäquaten UV-Schutz zu chronischen Langzeitschäden führen.

Die Hautzellen sind zwar in der Lage gewissen UV-Defekten vorzubeugen oder diese durch sogenannte Repairenzyme wieder zu korrigieren, jedoch ist auch dieser Schutzmechanismus irgendwann einmal erschöpft. Dann kommt es zu irreparablen Schäden.

Dr. med. Christina KellnerOft fallen diese den Patienten selbst nicht auf. Eine Rötung oder eine kleine Verletzung, trockene oder schuppende Stellen, die sich wie „Sandpapier“ anfühlen, werden meist unterschätzt und oft für eine normale Alterserscheinung gehalten. Erst nachdem die erythematösen Läsionen und Krusten sich flächenhaft ausbreiten und auch nach mehrmaligem „Abkratzen“ immer wieder neu entstehen, suchen die Betroffenen – oft aus rein ästhetischen Gründen – den Hautarzt auf. Aber diese verkannten „Alterserscheinungen“ und scheinbar harmlosen Pickelchen oder Talgdrüsen können Ausdruck von aktinischen Keratosen, einer Frühform des hellen Hautkrebses, sein.

Epitheliale Hautkrebsformen wie aktinische Keratosen oder Basalzellkarzinome verlaufen nur selten lebensbedrohlich, können aber die Lebensqualität der betroffenen Patienten stark einschränken.

Die Krebsvorstufen oder schon weiter fortgeschrittene Läsionen führen nicht nur zu den schon beschriebenen unschönen Hautveränderungen, sondern breiten sich im Laufe der Zeit flächenhaft auf den lichtexponierten Arealen wie Gesichtsbereich, Dekolleté, dem Rücken oder gar der gesamten Kopfhaut weiter aus.


Konfokale Mikroskopie
Moderne Diagnoseverfahren in der Dermatoonkologie: (A) Konfokale Mikroskopie oder auch „reflectant confocal microscopy“ und (B) Optische Kohärenztomographie (OCT) gelten als schnelle, nicht-invasive und zuverlässige Methode zur Diagnose epithelialer Hauttumoren.
Optische Kohärenztomographie (OCT)

Trotz des meist langsamen Wachstums dieser Hauttumore sollten diese ernst genommen und adäquat behandelt werden, da die Tumorzellen nicht nur horizontal sondern auch vertikal in die tieferen Hautschichten vordringen. Im schlimmsten Falle führt dies zu invasiv wachsenden, metastasierenden Plattenepithelzellkarzinomen oder ulzeriernden Basalzellkarzinomen.

Früher waren die operative Exzision oder die Kryochirurgie als ablative Maßnahmen die Therapie der Wahl bei aktinischen Keratosen. Durch die Laserchirurgie wurde dieses Feld noch erweitert. Jedoch kann jede dieser Maßnahmen zu Narbenbildung führen. Gerade in den für die Entstehung von hellem Hautkrebs prädisponierten lichtexponierten Arealen sind schonende und narbenfreie Therapien gewünscht. Aus diesem Grund haben sich in den letzten Jahren Verfahren wie die photodynamische Therapie bewährt, da großflächige, lichtgeschädigte Areale nicht nur in einer Sitzung, sondern auch narbenfrei und mit exzellenten kosmetischen Ergebnissen behandelt werden können.

Die photodynamische Therapie ist nur eine Option. Alternativ dazu hat sich das Spektrum der topischen Therapeutika um ein Vielfaches erweitert. Gerade für ältere Patienten, die selbst nicht mehr fahren können, ist dies wichtig, da die Behandlung alleine oder unter Mithilfe der Familie zu Hause durchgeführt werden kann. Da es sich bei aktinischen Keratosen um eine chronisch-rezidivierende Hauterkrankung handelt, die meist mehrerer Behandlungen bedarf, ist dies ein wichtiger Aspekt bei der Therapieentscheidung.

Lokale Therapeutika mit Diclofenac oder 5-Fluorouracil haben sich seit vielen Jahren durch ihre relativ leichte Anwendbarkeit im häuslichen Bereich bewährt, jedoch gehen diese Therapien häufig mit mangelnder Therapietreue seitens des Patienten (Patientenadhärenz) einher. Diese Präparate müssen regelmäßig ein bis zweimal täglich auf alle betroffenen Stellen aufgetragen werden und dies in einem Zeitraum von über 12 Wochen und teilweise noch darüber hinaus als Dauertherapie. Bei den festgelegten Kontrollen des Therapieerfolges spricht die Abheilungsrate nicht für eine konsequente oder überzeugende Anwendung durch den Patienten. Eine kürzere Therapiedauer ist somit nicht nur für den Patienten, sondern auch für den Arzt wünschenswert und für ein adäquates und zufriedenstellendes Behandlungsergebnis entscheidend.


Konfokale Laserscanmikroskopie (KLSM) - Bild 1Konfokale Laserscanmikroskopie (KLSM) - Bild 2

Konfokale Laserscanmikroskopie (KLSM): gesunde Haut, Korneozyten mit sog. regelmäßiger „Honigwabenstruktur“

Eine Gruppe australischer Forscher aus Brisbane hat vor einigen Jahren einen Wirkstoff aus der australischen Wolfsmilchpflanze Euphorbia peplus isoliert und zur Behandlung von nicht-melanozytären Hauttumoren erprobt – mit erstaunlichen Ergebnissen.

Euphorbia peplus gilt seit Jahrhunderten bei den Aborigines und in der volksmedizinischen Tradition vieler anderer Länder – wie beispielsweise auch das Schöllkraut – als natürliches Heilmittel bei Warzen. Zudem ist darin die Substanz Ingenolmebutat enthalten, welche nachweislich Tumorzellen zerstört. Dieser Wirkstoff ist nun auch auf dem deutschen Arzneimittelmarkt zugelassen.

Ingenolmebutat weist einen dualen Wirkmechanismus auf. Der erste Schritt spielt sich innerhalb weniger Stunden vor allem in den Zellen der oberen Epidermis ab. Dort wird im endoplasmatischem Retikulum der proliferierenden Keratinozyten und den karzinomatösen Zellen vermehrt Kalzium freigesetzt. Dies führt zu einem Anschwellen und Platzen der Mitochondrien und konsekutiv zur Zellnekrose vorwiegend transformierter und proliferierender Keratinozyten. In einem zweiten Schritt führt Ingenolmebutat nach ca. 24 Stunden über die Aktivierung der Proteinkinase C delta zu einer Freisetzung bestimmter Zytokine (IL-8) und Endotheladhäsionsmoleküle, was zu einer Infiltration von Neutrophilen führt. Diese Aktivierung des Immunsystems erfolgt unabhängig von einer spezifischen Vermittlung über T-Lymphozyten und wird über die Ausschüttung von Tumornekrosefaktor alpha ( TNF-a) durch nicht geschädigte Zellen noch verstärkt.


Auflichtmikroskopische Aufnahme von aktinischen Keratosen mit dem typischen Erdbeere-Muster
Auflichtmikroskopische Aufnahme von aktinischen Keratosen mit dem typischen „Erdbeere-Muster“

Durch die ablaufenden biochemischen Reaktionen erweist sich der Naturstoff als ein sehr potentes und zudem auch sehr schnell wirkendes Therapeutikum bei der Behandlung von aktinischen Keratosen. Je nach Lokalisation und Wirkstoffkonzentration reicht eine Therapie von zwei (am Stamm und den Extremitäten) bzw. drei (am Kopf und im Gesicht) Tagen aus, um die gewünschte Abheilung zu erreichen. Dies macht Ingenolmebutat zu einer sowohl für den Arzt als auch den Patienten zeitlich überschaubaren und gut planbaren Behandlung. Wie Studienergebnisse belegen, kann die Patientenadhärenz hierdurch auf 98% gesteigert werden. Dies entspricht durchaus auch der Erfahrung im Praxisalltag.

Die mediane prozentuale Reduktion der Hautläsionen und somit die Wirksamkeit von Ingenolmebutat ist trotz der kurzen Anwendungsdauer vergleichbar mit anderen topischen Therapien bei aktinischen Keratosen. In zwei doppelt verblindeten Zulassungsstudien konnte nach einer dreitägigen Behandlung an Kopf und Gesicht nach circa 2 Monaten eine Reduktion der präkanzerösen Läsionen von 83% gegenüber der Baseline festgestellt werden. Nach weiteren 12 Monaten lag diese – bezogen auf die Anzahl der Läsionen – bei 87,2% in der Gruppe der Patienten, die nach 2 Monaten läsionsfrei waren, was für die nachhaltige Wirksamkeit des Wirkstoffes spricht. Bei einer Therapiedauer von zwei Tagen an Stamm und Extremitäten liegt diese – ebenso auf die Anzahl der vorliegenden aktinischen Keratosen bezogen - vergleichsweise bei 75% nach ca. 2 Monaten und entsprechend nach 12 Monaten bei 86,8%.

Ingenolmebutat erweist sich somit als sehr potente und effiziente, einfache und schnelle aber auch gut kombinierbare – z.B. bei therapieresistenten und nicht-konventionell ansprechenden Läsionen – Alternative bei der Behandlung von nicht-hyperkeratotischen und nicht-hypertrophen aktinischen Keratosen.

Darüberhinaus kann Ingenolmebutat in Kombination mit anderen konventionellen Verfahren die Behandlungsergebnisse bestimmter Läsionen verbessern. Gerade weil bekannt ist, dass manche Hautläsionen therapieresistenter sind als andere, einige vermehrt zu lokalen Rezidiven neigen aber auch einige Körperstellen wie beispielsweise der Handrücken schlechter auf die konventionellen Methoden ansprechen, ist eine vorangehende oder nachfolgende ergänzende Anwendung des Präparates von Vorteil. Dadurch könnte ein optimiertes Abheilungsergebnis erreicht werden und auch die Rezidivrate signifikant gesenkt werden, wie neueste Studienergebnisse zeigen.

Trotz dieser zusätzlichen Therapieoption spielt die Prävention und die Früherkrennung von Hauttumoren und deren Vorstufen eine entscheidende Rolle in der Dermatoonkologie. Eine regelmäßige Hautkrebsvorsorge verbessert die Prognose und vermeidet unnötige Operationen, welche bei fortgeschrittenen Stadien unumgänglich sind und die Kosten für das Gesundheitssystems erheblich steigern.


Laut Studienergebnissen von EPIDERM (Europäische Initiative zur Prävention von Hautkrebserkrankungen) ist die Inzidenz an hellem Hautkrebs rund 30% höher als bisher angenommen, womit auch die Belastung des Gesundheitssystems extrem unterschätzt wird. Durch Leitlinien zur Behandlung von aktinischen Keratosen, der Entwicklung von adäquaten Lichtschutzempfehlungen, neuer diagnostischer Maßnahmen aber auch die Früherkennung und eine Risikominderung durch Aufklärung und die Optimierung von Therapieoptionen ist die Grundlage für eine kompetente und erfolgreiche Behandlung von Hautkrebs gelegt.


Presseinformation

Der Wirkstoff Ingenolmebutat wird aus dem Saft der Garten-Wolfsmilch (Euphorbia peplus) gewonnen. Der Wirkmechanismus ist wie bei vielen natürlichen Substanzen noch nicht im Detail geklärt.

Einerseits wirkt es lokal direkt zytotoxisch und führt somit zum vorwiegend proliferierender Keratinozyten. Ingenolmebutat Andererseits wird durch Ingenolmebutat eine Entzündungsreaktion in der Epidermis sowie in der oberen Dermis der therapierten Hautareale hervorgerufen. Diese Hautreaktionen auf Ingenolmebutat heilen in der Regel innerhalb von zwei bis vier Wochen ab. Eine systemische Resorption des Wirkstoffs findet nicht statt.

Der besondere Vorteil der lokalen Therapie mit Ingenolmebutat liegt in der sehr kurzen Anwendungsdauer von zwei bzw. drei Tagen. Andere Behandlungsoptionen müssen dagegen zum Teil über Wochen oder Monate angewendet werden. Ein weiterer Vorteil liegt darin, dass Ingenolmebutat kein erhöhtes Potential für photoirritative oder phototoxische Effekte besitzt - es ist somit keine Sommerpause in der Behandlung der aktinischen Keratose erforderlich.


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